ศูนย์จีโนมทางการแพทย์ รพ.รามาธิบดี เผยคนไทยมียีนกลายพันธุ์ “LZTFL1” ที่เป็นมรดกจาก “มนุษย์นีแอนเดอร์ทัล” เมื่อ 60,000 ปีก่อน ต่ำเพียงประมาณ 7% เช่นเดียวกับคนเกาหลีเหนือ ญี่ปุ่น และเวียดนาม ทำให้อัตราการเสียชีวิตจากโควิด-19 ไม่รุนแรงเท่าชาติกลุ่มเอเชียใต้ที่มียีนนีแอนเดอร์ทัลสูงที่สุด

เมื่อช่วงปลายเดือน มิ.ย. 2565 ศูนย์จีโนมทางการแพทย์ รพ.รามาธิบดี ได้โพสต์ข้อความล่าสุดผ่านเฟซบุ๊ค Center for Medical ระบุว่ายีนกลายพันธุ์ “LZTFL1” จากมนุษย์นีแอนเดอร์ทัล (Neanderthals) เมื่อ 60,000 ปีก่อน ได้ถูกถ่ายทอดมาสู่มนุษย์โฮโมเซเปียนส์ (modern human) จากความสัมพันธ์เพียงครั้งเดียวอันอาจเป็นสาเหตุที่ทำให้ผู้ติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019 ในปัจจุบันจำนวนมากเสียชีวิต

อีกหลักฐานสำคัญที่บ่งชี้ให้เห็นว่าการติดเชื้ออย่างรุนแรงและการเสียชีวิตจากโควิด-19 มีความเกี่ยวข้องอย่างสำคัญกับพันธุกรรมของแต่ละบุคคล แม้บุคคลนั้นจะไม่ใช่กลุ่มเสี่ยง “608” (ผู้สูงวัยตั้งแต่ 60 ปีขึ้นไป, กลุ่มผู้ป่วยที่มีโรคประจำตัว 7 โรค และกลุ่มหญิงตั้งครรภ์) ที่ส่วนใหญ่จะมีอาการหนักเมื่อติดโควิด-19 (ภาพ2)

การตรวจกรองยีนก่อโรคได้ย่อมมีโอกาสและวิธีการที่จะป้องกันการเกิดโรค (โควิด-19) ที่รุนแรงได้ เช่นให้กลุ่มเปราะบางได้รับการฉีดวัคซีนเมื่อมีการระบาดและเข้าถึงยาต้านไวรัสทันทีที่มีการติดเชื้อโควิด-19 เป็นต้น

“นีแอนเดอร์ทัล (Neanderthal)” เป็นมนุษย์ต่างพันธ์กับ “มนุษย์ปัจจุบัน (modern human หรือ Homo sapiens)” แต่มีความใกล้ชิดทางพันธุกรรมเป็นอย่างมาก นีแอนเดอร์ทัลได้สูญพันธุ์ไปจากโลกเมื่อ 40,000 ปีก่อน โดยยังไม่ทราบสาเหตุที่แน่ชัด (ภาพ3)

จากการถอดรหัสพันธุกรรมทั้งจีโนมของนีแอนเดอร์ทัลอาศัยดีเอ็นเอที่สกัดได้จากซากกระดูกที่หลงเหลืออายุประมาณ 60,000 ปีในถ้ำลึกหลายแห่งทั่วโลกมาเทียบเคียงกับรหัสพันธุกรรมทั้งจีโนมของมนุษย์ปัจจุบัน ทำให้เชื่อได้ว่าในอดีตได้มีการผสมข้ามเผ่าพันธุ์ระหว่าง “นีแอนเดอร์ทัล” และ “มนุษย์ปัจจุบัน” อยู่บ่อยครั้ง โดยเริ่มขึ้นภายหลังจากที่มนุษย์ปัจจุบันบางส่วนได้มีการอพยพออกมาจากแอฟริกาเดินทางไปยังทวีปยุโรปและเอเชีย เมื่อประมาณ 60,000-120,000 ปี โดยพบการผสมข้ามสองสายพันธุ์เกิดขึ้นบ่อยครั้งในราว 40,000-60,000 ปีที่ผ่านมา (ภาพ 3)

นักวิทยาศาสตร์ตรวจพบดีเอ็นเอที่มาจากนีแอนเดอร์ทัล ประมาณ 1-4 %ในแทบทุกชนชาติทั่วโลก ยกเว้นชนเผ่าแอฟริกันที่ไม่ได้อพยพออกมาจากแอฟริกา

ดร.เจมส์ เดวีส์ ผู้เชี่ยวชาญด้านจีโนมและแพทย์ไอซียูแห่งมหาวิทยาลัย ออกซ์ฟอร์ด ได้ตีพิมพ์ผลงานวิจัยในวรสาร “Nature” (ภาพ4) พร้อมแถลงในงานประชุม “Cheltenham Science Festival 2022” ว่าพบผู้ติดเชื้อโควิด-19 ที่มียีน “LZTFL1” บนโครโมโซมคู่ที่ 3 ที่กลายพันธุ์ไปหนึ่งตำแหน่ง (ภาพ 5) ซึ่งยีนกลายพันธุ์ดังกล่าวมนุษย์ได้รับมาจากนีแอนเดอร์ทัล อันจะส่งผลให้มีความเสี่ยงที่เซลล์ปอดและเซลล์บริเวณทางเดินหายใจมีการติดเชื้อโควิด-19 ที่รุนแรงและมีอัตราการเสียชีวิตสูงกว่าคนปรกติไม่มียีน “LZTFL1” กลายพันธุ์ (จากนีแอนเดอร์ทัล) ถึงสองเท่า โดยศึกษาจากผู้ติดเชื้อใน รพ. จำนวน 3,199 คน โดยมีกลุ่มประชากรควบคุม 897,488 คน

จากฐานข้อมูลโครงการจีโนมมนุษย์นานาชาติ “https://www.internationalgenome.org/” พบยีน “LZTFL1” กลายพันธุ์ที่มนุษย์ปัจจุบันได้รับจากนีแอนเดอร์ทัล สูงที่สุดในกลุ่มประชากรเอเชียใต้ เช่น อินเดีย ปากีสถาน และ บังกลาเทศ พบน้อยในประชากรเอเชียตะวันออก เช่น เกาหลี และญี่ปุ่น พบบ้างในเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ ไม่พบเลยในประชากรแอฟริกันดั้งเดิม ดังนี้

i. ประชากรเอเชียใต้ (เช่น อินเดีย ปากีสถาน และ บังกลาเทศ) พบถึง 50%
ii. บังกลาเทศสูงถึง 63%
iii. ประชากรยุโรปพบเฉลี่ย 16%
iv. ประชากรลูกผสมอเมริกันพบเฉลี่ย (admixed American) 9%
v. ข้อมูลประชากรไทย จากฐานข้อมูลจีโนมอาสาสมัครประชากรไทยสุขภาพดีจำนวน 1,000 คน ที่ศูนย์จีโนมทางการแพทย์ รามาธิบดีได้ถอดรหัสพันธุกรรมไว้ พบยีน “LZTFL1” กลายพันธุ์ที่ได้รับจากนีแอนเดอร์ทัล ไม่มากไม่น้อย ประมาณ 7% (ภาพ 4)

ซึ่งสอดคล้องกับสถิติที่พบว่าผู้คนที่สืบเชื้อสายมาจากบังกลาเทศ ปากีสถาน หรืออินเดียในอังกฤษมีความเสี่ยงที่จะเสียชีวิตจากโควิด-19 ระหว่างการติดเชื้อไวรัสโอไมครอนมากกว่ากลุ่มชาติพันธุ์อื่นๆ อัตราการเสียชีวิตของผู้ชายชาวบังกลาเทศในอังกฤษนั้นสูงกว่าผู้ชายชาวอังกฤษ 2.7 เท่า ในขณะที่ชายชาวปากีสถานมีอัตราการเสียชีวิตสูงกว่าชาวอังกฤษ 2.2 เท่า ส่วนบรรดาสตรีชาวบังกลาเทศและปากีสถาน มีอัตราการเสียชีวิตจากโควิด-19 ในอัตราที่สูงกว่าสตรีชาวอังกฤษ 1.9 และ 2.5 เท่าตามลำดับ

ส่วนประชากรในเอเชียตะวันออก และเอเชียตะวันออกเฉียงใต้พบยีน “LZTFL1” กลายพันธุ์ที่ได้รับจากนีแอนเดอร์ทัลไม่มาก ซึ่งอาจเป็นสาเหตุที่ทำให้เกาหลีเหนือและญี่ปุ่น เวียดนามและไทยแม้จะมีการติดเชื้อโควิด-19 แต่อัตราผู้เสียชีวิตอยู่ในเกณฑ์ต่ำ

เป็นเรื่องที่น่าพิศวงที่ความแตกต่างของรหัสพันธุกรรมเพียงตำแหน่งเดียวซึ่งเปลี่ยนจาก “G เป็น A” จากจำนวนสามพันล้านตำแหน่งบนสายดีเอ็นเอที่ประกอบเป็นจีโนมมนุษย์ สามารถเพิ่มความเสี่ยงต่อการติดเชื้อบรืเวณปอดและเสียชีวิตจากโควิดในมนุษย์ปัจจุบันได้มากกว่าสองเท่า

ยีน “LZTFL1” มีการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่ง 45,818,159 บนโครโมโซม 3 หากผู้ติดเชื้อมี “G” ที่ตำแหน่งนี้จะมีความเสี่ยงต่ำ และถ้าเป็น “A” (ที่ได้รับจากนีแอนเดอร์ทัล) จะมีความเสี่ยงสูงกว่าถึง 2 เท่าที่จะติดเชื้อรุนแรงถึงขั้นเสียชีวิต (ภาพ 5)

ทีมวิจัยของดร.เจมส์ เดวีส์ เชื่อว่าในคนที่มียีน “LZTFL1” ที่ไม่กลายพันธุ์ จะสามารถส่งสัญญาณให้เซลล์ในระบบทางเดินหายใจเกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของ “ตัวจับ หรือ receptor” บนผิวเซลล์ที่เรียกว่า “ACE2” ทำให้เชื้อไวรัสโควิด-19 เข้าจับกับ receptor บนผิวเซลล์ได้ยาก เป็นระบบป้องกันภัยของเซลล์เองจากการรุกรานของบรรดาไวรัส มิให้เข้าสู่เซลล์ได้โดยง่าย โดยจะช่วยขัดขวางการติดเชื้อลุกลามของไวรัสโคโรนา 2019 ร่วมกับระบบแอนติบอดี และระบบเซลล์เม็ดเลือดขาวที่จะเข้าทำลายเซลล์ติดเชื้อ ตรงข้ามหากผู้ติดเชื้อโควิด-19 ที่มียีน “LZTFL1” กลายพันธุ์จากนีแอนเดอร์ทัลจะไม่สามารถส่งสัญญาณให้มีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของ “receptor” บนผิวเซลล์ที่เรียกว่า “ACE2” ได้ ทำให้ตกเป็นเป้านิ่งให้ไวรัสโคโรนา 2019 เข้ามาจับกับ receptor บนผิวเซลล์และแทรกตัวเข้าไปเพิ่มจำนวนภายในเซลล์ได้โดยง่ายปราศจากระบบป้องกันจากเซลล์ผู้ติดเชื้อ

ประมาณกันว่าจำนวนผู้เสียชีวิตทั่วโลกจาก “LZTFL1” กลายพันธุ์ (จากนีแอนเดอร์ทัล)อาจอยู่ในระดับหลายแสนหรือถึงหนึ่งล้านคนทีเดียว”

อย่างไรก็ตามเป็นความโชคดีที่นักวิจัยพบว่า“LZTFL1” กลายพันธุ์จากนีแอนเดอร์ทัลไม่ส่งผลต่อระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์ปัจจุบัน โดยผู้ที่มียีนกลายพันธุ์ยังคงตอบสนองต่อวัคซีนที่ฉีดเข้าไปสร้างภูมิคุ้มกันได้ตามปกติ ดังนั้นศูนย์จีโนมทางการแพทย์ฯ กำลังทำวิจัยร่วมกับคณะเภสัชศาสตร์ ม. มหิดลเพื่อยืนยันให้ชัดเจนว่าในกลุ่มประชากรไทยผู้ที่มียีน LZTFL1 กลายพันธุ์ควรจัดร่วมอยู่ในกลุ่มเปราะบางที่เมื่อมีการติดเชื้อโคโรนา 2019 จะมีความเสี่ยงสูงหรือไม่ที่จะติดเชื้อรุนแรงอันอาจถึงแก่ชีวิต เช่นเดียวกับกลุ่ม 608 หากเป็นเช่นนั้น การฉีดวัคซีนจะช่วยป้องกันกลุ่มเปราะบางทั้งสองกลุ่มนี้มิให้ติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019 หรือติดเชื้อแต่มีอาการไม่รุนแรงได้ รวมทั้งการให้ยาต้านไวรัสในทันทีกับทั้งสองกลุ่มเมื่อมีการติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019 อันถือได้ว่าเป็นส่วนหนึ่งของการแพทย์แม่นยำ (Precision medicine) หรือการรักษาตามยีนนั้นเอง

ดร.เดวีส์ และผู้ร่วมทีมวิจัย ดร.ไซมอน อันเดอร์ดาวน์ จากมหาวิทยาลัยอ็อกซ์ฟอร์ด บรูคส์ ซึ่งเป็นนักมานุษยวิทยายังเปิดเผยว่ายีนนีแอนเดอร์ทัลได้ปรากฏในมนุษย์เป็นครั้งแรกเมื่อ 60,000 ปีก่อน จากการมีเพศสัมพันธ์ข้ามสายพันธุ์ระหว่างมนุษย์กับนีแอนเดอร์ทัล เกิดเป็นทารกลูกผสมเพียงคนเดียวที่มียีนกลายพันธุ์ดังกล่าว และต่อมาได้แพร่ยีนกลายพันธุ์ดังกล่าวมาสู่มนุษย์ในปัจจุบัน หากไม่มีเพศสัมพันธ์ในครั้งนั้นมนุษย์อาจจะไม่มียีนกลายพันธุ์ร้ายแรง “LZTFL1” จากนีแอนเดอร์ทัล อันก่อให้เกิดการติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019 ที่รุนแรงถึงขั้นเสียชีวิต (Susceptibility and Severity) ก็เป็นได้ (ภาพ 6)

เหตุที่เราทราบว่ามีเป็นการถ่ายทอดยีนดังกล่าวจากการมีเพศสัมพันธ์เพียงครั้งเดียวจนเกิดบุตรที่เป็นผู้ส่งยีนต่อนั้น ก็เนื่องจากดีเอ็นเอบนสายจีโนมจะถ่ายทอดไปสู่ลูกหลานภายหลังการเกิด โคโมโซม crossing over ในลักษณะเป็นกลุ่มที่เรียกว่าแฮ็ปโลไทป์บล็อก (haplotype block) ซึ่งรหัสพันธุกรรมที่เกิดในแฮ็ปโลไทป์บล็อกมีแนวโน้มที่จะถูกถ่ายทอดไปด้วยกันทั้งหมดเป็นชุดโดยที่ไม่มีการเปลี่ยนแปลง ในกรณีของยีน“LZTFL1” กลายพันธุ์จากนีแอนเดอร์ทัล นักวิจัยทีมนี้ได้ตรวจพบส่วนของยีน“LZTFL1” หรือแฮ็ปโลไทป์บล็อก ประกอบด้วยเบส 28 ตัว (A,T,G และ C เรียงสลับกันไปมา 28 ตำแหน่ง) ที่ไม่มีการเปลี่ยนของรหัสพันธุกรรมตั้งแต่ถ่ายทอดมาจากนีแอนเดอร์ทัลเมื่อ 60,000 ปีก่อน มาสู่มนุษย์ปัจจุบัน โดยเป็นเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นเพียงครั้งเดียวที่มีการถ่ายทอดยีนกลายพันธุ์ดังกล่าวเริ่มจากเด็กลูกผสมเพียงคนเดียว (ภาพ6)

*หมายเหตุ

แฮ็ปโลไทป์บล็อกเป็นช่วงจีโนมของสิ่งมีชีวิตที่สั้นบ้าง ยาวบ้าง โดยขนาดถูกกำหนดโดยการเกิด โคโมโซม crossing over แฮปโลไทป์บล็อกสามารถถ่ายทอดไปสู่รุ่นลูก หลาน เหลน ฯลฯ โดยรหัสพันธุกรรมภายในบล็อกไม่เปลี่ยนแปลง อย่างในกรณีของ “LZTFL1” จากนีแอนเดอร์ทัล ทีมวิจัยสามารถตรวจพบแฮ็ปโลไทป์บล็อกขนาด 28 base ที่รหัสพันธุกรรมไม่เปลี่ยนแปลง ถ่ายทอดจากทารกลูกผสมข้ามสายพันธุ์ ระหว่าง “มนุษย์นีแอนเดอร์ทัล” กับ “มนุษย์โฮโมเซเปียนส์ (modern human)” เพียงคนเดียวที่ได้ถ่ายทอดยีนดังกล่าวแล้วแชร์มาสู่มนุษย์ปัจจุบัน เราไม่สามารถสังเกตขอบเขตของแฮพโลไทป์บล็อกได้โดยตรง จะตรวจพบโดยการใช้อัลกอริทึมพิเศษเข้าไปวิเคราะห์เพื่อดูตำแหน่งและขนาดแฮพโลไทป์บล็อกที่อยู่บนจีโนม (ภาพ 6)